Gastroenterolog o lekovima koji se ispituju u kliničkim studijama za lečenje inflamatornih bolesti creva

Kliničke studije su, možemo reći, danas i po nekoj definiciji ključne u definisanju novih terapijskih pristupa u zapaljenskim bolestima creva.

Međutim, to ne znači automatski da su one nešto što su merilo zapaljenskih bolesti creva.

„Mi možemo reći, pacijenti koji boluju od zapaljenskih bolesti creva i učestvuju u kliničkim studijama nisu, da kažem, adekvatna prezentacija IBD populacije. To je prva stvar koju treba da spomenemo“, kaže dr Zoran Milenković, gastroenterolog, za Stetoskop.

Može se reći da možda trećina IBD pacijenata, ako bi gledali svetsku IBD populaciju učestvuje u kliničkim studijama, znači to je ipak neki manji broj. Sa druge strane, u kliničkim studijama uglavnom ne učestvuju najteži pacijenti.

Ne učestvuju pacijenti koji imaju komplikovane oblike, ne učestvuju pacijenti koji su imali kompleksne hirurške intervencije, koji imaju u sklopu Kronove bolesti perianalne bolesti ili fistule, takođe ne učestvuju ni bolesnici koji su starije životne dobi.

Tako da mi imamo u stvari jednu veliku heterogenu grupu, uglavnom najtežih IBD pacijenata, koji su van radara i rezultati koje mi dobijamo iz kliničkih studija, koliko god da su možda ključni u određivanju novih terapija, opet nisu nešto što definiše preporuke u lečenju.

Može se reći da, iako su preporuke u lečenju zapaljenskih bolesti creva važne u pristupu, u praćenju, u određivanju adekvatne terapije, u zapaljenskim bolestima creva to nije slučaj. Jer svaki pacijent je za sebe, ima svoje karakteristike, bolest se drugačije ponaša kod različitih pacijenata.

Tako da, kliničke studije jesu značajne i jesu bitne, konkretno u našim uslovima, kliničke studije su bitne zbog toga što u nekim situacijama budu poslednja mogućnost da se pacijenti leče nekom novijom ili naprednom terapijom, jednostavno zbog činjenice da smo limitirani u dostupnosti svih novih terapijskih agenasa.

Kliničke studije pružaju mogućnost da se i naši pacijenti leče novijim lekovima, tako da na neki način najaktivniji oblici bolesti mogu na taj način da se adekvatno tretiraju a da pacijenti ne odu na operativno lečenje ili na hirurški zahvat.

Lek u kliničkom ispitivanju

Lek u kliničkom ispitivanju znači da mi u stvari tražimo novi terapijskih agens ili novi lek koji će biti efikasan ili efikasniji od dosadašnjih dostupnih lekova. To znači da svaka klinička studija prolazi kroz različite faze.

„Obično kada se razmišlja o uvođenju nekog novog leka ili o njegovom ispitivanju, prva faza podrazumeva ispitivanje na animalnim modelima i ukoliko se tu pokažu neki rezultati koji otvaraju vrata da se započne istraživanje i u humanoj populaciji onda se jednostavno kreiraju kliničke studije odnosno ispitivanja tih novih lekova. I opet ponavljam, druge faze kada već dođemo do toga da se lekovi, novi terapijski agensi ispituju kod ljudi, i tada se, da kažem, sprovodi nekoliko faza“, kaže doktor.

Prve faze obično se, baziraju na proceni da li je taj lek ili agens bezbedan, a zatim se, da kažem, u više nivoa procenjuje i bezbednost, izvodljivost primene, efikasnost, eventualno pojava nusefekata, toksičnost itd. Krajnji neki stadion nakon, završenog preliminarnog istraživanja je već praktično istraživanje primene leka u praksi.

Koliko je vremena potrebno da lek koji je ispitan bude registrovan?

Zavisi od regulativa. Znači od, da kažem, nacionalnih regulativa, različitih regulatornih tela, složenog procesa registracije, stavljanja na terapijske liste…

Ne možemo porediti, možda, naše uslove, druge, nigde nije, da kažem, pod znacima navoda to sjajno, izvodljivo i efikasno, naravno da u razvijenim zdravstvenim sistemima, razvijenim zemljama, to ide mnogo brže i efikasnije.

„Tako da mi još uvek, recimo u Srbiji, čekamo na neke lekove koje se već primenjuju i u Americi, i u Zapadnoj Evropi, i u Evropskoj Uniji već nekoliko godina. Ali to ne znači da mi nismo, familijarni sa tim lekovima, zato što je većina nas te lekove već kroz neku vrstu studija ili istraživalo ili ispitivalo, tako da u izvesnom procentu i mi kao lekari, a i sami pacijenti imaju iskustvo i sa tim novim lekovima koji se već primenju“ kaže dr Milenković.

Ko su dobri kandidati za učetvovanje u kliničkoj studiji?

Na početku ste rekli koje sve grupe pacijenata nisu kandidati za klinički studije. Takođe ste rekli da trećina populacije zapravo ovih pacijenata učestvuju u nekoj vrsti kliničkih studija. Ali ko su zapravo pacijenti koji su dobar kandidat da se uključe u kliničke studije?

Pa to su pacijenti kod kojih praktično smo bili uspešni u dotadašnjem lečenju. Znači ako smo iscrpeli mogućnosti terapije koja nam je dostupna i znamo da su pacijenti i dalje aktivne bolesti, da imaju probleme, tegobe, onda nam se otvara prostor da razmišljamo o uvođenju pacijenta u ispitivanje novog leka.

Kliničke studije imaju odgovarajući dizajn. Ranije je možda bio veći problem u tom smislu što je i dan danas jedna od najvažnijih karakteristika pri razmišljanju o uvođenju kliničke studije su ti takozvani etički problemi ili etičke barijere. I to je u stvari ono što možda pacijente najviše muči kad dobiju informaciju o mogućem učestvovanju. I koji će u stvari pacijenti biti, mi to kažemo, regrutovani u kliničku studiju? Šta znači etički problem? Znači da li pacijent će dobiti zaista pravi lek? Da li će on dobiti placebo? Pa će se porediti sa ovim drugim pacijentom koji će dobiti lek? I tako dalje.

Ali ono što je karakteristika današnjih i savremenih studija je upravo, da kažem, taj potencijal da se te etičke barijere prevaziđu. Tako da su dizajni današnjih studija uglavnom takvi da većina pacijenata već od samog početka dobije aktivnu supstancu, odnosno lek.

Čak i ukoliko se u toj nekoj prvoj fazi poredi sa možda placebo efektom, u vrlo kratkom periodu će pacijenti svakako dobiti aktivnu supstancu. Ono što je takođe dobro u tom etičkom smislu, jeste da većina današnjih IBD studija takva, da i po završetku kliničkog ispitivanja se omogućava nastavak primene tog leka, pogotovo ako je on bio efikasan kod pacijenata, što je u stvari neki odgovor sponzora, odnosno farmaceutske kuće koja vodi studiju.

Na koji način se pacijent informiše o pristupu kliničkoj studiji?

Kako se takav pacijent zapravo informiše i uvodi u celu studiju, kako on spozna sve benefite i mane ovakvog programa?

„Dobrom edukacijom, pre svega to je negde naša uloga dominantna. Naravno da uz edukaciju od strane nas kao lekara, tu je naravno i taj tim, čisto sponzorski, odnosno kuće koja vodi kliničko ispitivanje. I ono što je činjenica jeste da je sam taj put od samog početka vrlo bezbedan i vrlo jasno definisan. Znači praktično nema nekih dilema ili nekih informacija koje su nejasne, pre svega za pacijenta“, objašnjava doktor.

On dodaje da ono što je najvažnije i što pacijenti treba da znaju od prve informacije da postoji mogućnost da budu uključeni u studiju, pa u čitavom toku praćenja, ukoliko su već u studiji, da je njihovo zdravlje na prvom mestu.

Znači da u vođenju studije ne pretpostavljamo nijedan trenutak u kojem ćemo nešto, da kažem, promašiti ili ćemo na bilo koji način smanjiti pozitivan efekat ili na neki način ugroziti pacijenta. To je možda najvažnije, da se jednostavno pacijenti ukoliko razmislite o tome da budu uključeni u studiju, osećaju bezbedni, da se osećaju sigurni i da su pod stalnom kontrolom.

„Ono što je takođe bitno jeste da u svim studijama kliničkim, pacijent u svakom trenutku može samovoljno da izađe iz studije. Znači nemamo nikakav momenat neke obaveze ili nešto u tom smislu, baš zbog toga što kažem da je zdravlje na prvom mestu. Naravno svaka situacija u kojoj nešto ne ide kako treba, ako se primeti neki neželjeni efekat ili nešto, takođe se vrlo ozbiljno razmatra o čitavoj situaciji, o eventualnom prekidu studija sa idejom da se ni na jedan način pacijent ne ugrozi“, kaže on.

Šta ako dođe do prekida kliničke studije?

Ukoliko dođe do prekida studija, imali smo to pitanje od strane naših pratilaca pre ovog podkasta. Ukoliko se prekine ovakva studija, da li on ima pravo da se vrati na terapiju na kojoj je ranije bio ili terapiju koja je adekvatna za njega?

„Apsolutno. Mi moramo nastaviti da lečimo pacijenta. Naravno da ćemo u tom trenutku, pošto mi možemo reći ništa tad nismo izgubili, jer mi ne znamo šta je pacijent primao i nismo ni došli do trenutka da procenimo da li je on kod njega radio ili bio efikasan. Mi ćemo svakako razmišljati o daljim koracima, odnosno mogućnostima terapije. Pritom ne isključujemo mogućnost da ga uključimo možda i u neku drugu studiju, jer danas već je toliko dostupno različitih studija u kojima se upravo ispituju lekovi različitih mehanizama delovanja. Tako da su danas pacijenti u situaciji da čak mogu i da izaberu studiju u kojoj mogu da učestvuju. Ukoliko su kompatibilni, ukoliko imamo naravno dostupno više mogućnosti, odnosno različitih mehanizama delovanja“, navodi doktor.

Koji su najčešći razlozi zbog kojih se pacijenti odlučuju da učestvuju u kliničkim studijama?

Razlozi su različiti. Može se reći da je, jednostavno, pacijenti imaju apsolutno poverenje u nove terapijske mogućnosti. Jednostavno, i zbog prirode bolesti, prethodnih terapija koji su primali, karakteristika, te aktivnosti bolesti, jednostavno razmišljaju o tome da žele da prihvate mogućnost da se bolje leče. To je jedna situacija.

S druge strane, nastavlja doktor, taj način na kojem se prezentuje mogućnost učestvovanja u studiji, jednostavno, možda, kako kažemo, češće kontrole, češći nadzor i takođe čini na neki način bezbednim, pa se osećaju sigurnim u tom kontekstu. Tako da, naravno, mislim da je glavni razlog zbog čega pacijenti imaju dilemu da li ući u studiju ili ne, jeste nedovoljna edukacija.

Kako izgleda praćenje pacijenata u studiji i da li se ono nastavlja i nakon završetka studije?

„Praćenje pacijenta zavisi od dizajna same studije, taj lek koji se ispituje, ima već neke svoje bazične karakteristike, farmakokinetičke, dinamične, i zavisno od toga kakve rezultate na tim prolaznim stanicama očekujemo, definisano je to na koliko će pacijent doći u nadzor ili u kontrolu. Tako da, zavisi, imamo studije u kojima su te redovne posete, recimo i na dve nedelje, nekad na mesec dana, ali ono što je ključno jeste da se definiše taj prvi neki momenat koji u većini studija ide na nekih 12 nedelja, recimo, kada mi tražimo te primarne ciljeve, da li su postignuti ili nisu“, objašnjava doktor.

On dodaje da većina studija, u stvari u tom uvodnom delu, gađa primarni cilj, znači to će biti endoskopski odgovor, klinički odgovor, laboratorijski odgovor, i u zavisnosti od toga kakav smo odgovor postigli, studija se nastavlja opet nekim svojim dizajnom. Da li će sad pacijent dobiti veću dozu, da li će dolaziti češće, da li će biti praćen na neki drugi način, to je u stvari poenta.

Većina studija prosečno traje nekih možda 52 nedelje, neke duže, neke kraće, to je sve individualno, a pacijenti po završetku studije imaju neki, da se tako izrazim follow-up koji je jednom u nekom dužem periodu, koji se uglavnom svodi na neki telefonski kontakt ili na neku bazičnu informaciju.

Troškovi studija

„Apsolutno, troškove studije, jednostavno snosi sponzor, odnosno farmaceutska kuća, a ono što jeste vrlo bitna stvar, koja je, da kažem, i danas u fokusu pacijenta, jeste neka vrsta kompenzacije.

Da li pacijenti dobijaju neku vrstu kompenzacije za učešće u studiji?

Uglavnom se kompenzacije svodi na, recimo, regulisanje putnih troškova, takođe u mogućnosti komunikacije sa sponzorom, i nekad možemo tražiti da pacijenti dobijaju neku drugu vrstu kompenzacije, to je nekako otvorena varijanta, ali, uglavnom, kompenzacija se svodi na regulaciju putnih troškova najčešće.

„Ono što je, recimo, zanimljivo, evo, izneo bih jedan zanimljiv podatak, to je jedan rad koji je objavljen pre možda mesec dana, recimo Američko uduženje pacijenata, taj neki ogranak mlađih pacijenata, je organizovalo sastanak sa lekarima, sa, upravo, kliničkim istraživačima, sa sponzorskim kućama, u kontekstu toga koliko su oni prepoznatljivi kao učesnici u kliničkim studijama“ kaže doktor.

On dalje objašnjava da je ono što je zaključak bio tog sastanka, i to je u stvari bio neki okidač u kojem će možda i u perspektivi studija drugačije da se zamišljaju, jeste da, recimo, podaci koji se dobijaju iz kliničkih studija se ne razvrstavaju, na primer, po demografskim karakteristikama, ne razvrstavaju se po uzrastu, kad mi ako govorimo o adolescentima ili ako govorimo o populaciji mladih adultnih pacijanta, recimo, 18. do 24. godina, a znamo da je veliki procenat IBD pacijanta u tom uzrastu, kod njih se, recimo, podaci generalizuju kao i sa starijim pacijentima, misli se na studijske podatke.

Međutim, tu i tako ima razlike. Razlika je u tome što, na primer, podaci koje će u toku praćenja studija dati pacijentu o svom kvalitetu života, nisu isti kod mladog čoveka i kod starijeg čoveka, bez obzira na to da li to ima korelaciju sa efikasnosti primene leka ili nema.

Zatim, mladi adultni pacijenti još uvek prolaze svoju jednostavnu fazu rasta, razvoja, sazrevanja imunološkog sistema, hormonskih promena, tako da su ishodi takođe možda drugačiji u tom kontekstu.

Drugo, često odluka o ulasku u studiju još uvek zavisi od uticaja, na primer, roditelja, tako da je poenta, na primer, tog sastanka i tog rada koji je skoro bio objavljen, jeste da se možda menja malo i paradigma pristupa u kliničkim studijama u kontekstu uzrasne dobi učesnika.

Da li u ovom trenutku u Srbiji postoji prostor za rad na više kliničkih studija?

„Pa, svakako. Upravo zbog činjenice da smo, da kažem, još uvek nedovoljno efikasni u lečenju ovih bolesti, nama su, da kažem, sve studije dobro došle na neki način. Činjenica da je ranije takođe bilo definisano da su, pod znacima navoda, bolje studije, koje su očekivale i koje su ispitivale potentne, efikasne lekove, koje su bile više rezervisane, možda, za zapadni svet, ali da se na neki način zemlje Istočne Evrope, zemlje u razvoju, su na neki način bile malo skrajnute. S druge strane, su bile isto tako i vrlo pogodan teren za kliničke studije, zato što ima puno pacijenta, zbog nemogućnosti napredne terapije, pacijenti nisu možda bili toliko dobro vođeni, pa su bile lošije, ali nekako se danas ta granica menja, tako da, generalno, i IBD centri u Srbiji učestvuju ravnopravno u najvažnim kliničkim studijama, koje se sprovode širom sveta“, kaže on.

Koje su trenutne kliničke studije za u oblasti zapaljenskih bolesti creva?

„Ako pričamo o IBD-u, koje su to najatraktivnije i trenutno dostupne kliničke studije, koji su to lekovi koje zapravo ispitujemo? Pa evo recimo sad konkretno mi imamo čak nekoliko studija koje ispituju isti lek. To je zanimljivo, odnosno isti agens, samo ih vode različite farmaceutske kuće, odnosno sponzorske kuće. Tako da već ta informacija da više sponzora ispitaju jedan lek, možda daje obećavajuću informaciju da će taj lek biti efikasan i dobar“, kaže doktor.

On dodaje da su to su mehanizmi koji gađaju neke bazične parametre upale.

„Ono što je zanimljivo u novim studijama čak da se ispituju kombinacije bioloških lekova, ili kombinacije bioloških lekova i naprednih lekova, na primer malih molekula. Ono što je negde u perspektivi moguće je da ćemo mi u terapiji zapaljenskih bolesti kombinovati više bioloških agenasa ili biološke agense i agense drugih mehanizama dejstava. Tako da danas sve više studija upravo bude dizajnirana da mi kod pacijenta ispitujemo kombinaciju jednog ili dva biološka leka ili jednog ili dva biološka leka i nekog drugog naprednog leka. Tako da je to neka možda perspektiva za dalje“, smatra on.

Poruka za pacijente

Za sve one pacijente koji razmatraju u ovom trenutku da li treba da učestvuju u kliničkoj studiji, a takva opcija im je ponuđena, koji bi bio savet?

„Moj savet je da jednostavno samo diskutuju sa svojim lekarom o tome i da jednostavno budu adekvatno informisani. Nije na nama da mi, da kažem, na neki način teramo pacijente, da oni ulaze u studiju, ali jednostavno na nama je da pacijentima objasnimo šta u stvari klinička studija predstavlja, da objasnimo kontekst načina izvođenja kliničkog istraživanja, kontekst činjenice da je učestvovanje u kliničkoj studiji bezbedno, da ne postoji mogućnost previda, da je opet na kraju, da kažem, njihovo zdravlje ipak na prvom mestu“, kaže dr Milenković.